PROTAC是一个双功能特异性小分子
，可以理解成哑铃状
，一头用来靶向需要降解的目标蛋白
，另一头用来招募蛋白降解体系如E3泛素化连接酶结合
，中间通过合适的linker连接
。形成由“目标蛋白-PROTAC-E3连接酶和泛素”组成的三元联合体
，使得目标蛋白与E3连接酶空间上紧密结合
，从而把目标蛋白泛素化
，进而被蛋白酶体识别并降解
。这种新的机制理论上能够靶向作用到所有的药物靶点蛋白
，尤其对之前认为无成药性的蛋白靶点
，利用细胞自身的蛋白质破坏机制来从细胞中去除特定致癌蛋白
，从而广泛拓展了药物研究领域
，为新型药物研发提供了无法估量的空间和应用前景
。

PROTACs技术最大的优势之一是能够使靶点从“无成药性”（undruggable）变成“有成药性”
。大多数小分子药物或单抗需要结合酶或受体的活性位点来发挥作用
，然而
，据估计
，人类细胞中80%的蛋白缺乏这样的位点
。而PROTACs可以通过任何角落、缝隙抓住靶蛋白
。通过PROTACs技术靶向这些蛋白可能会在疾病治疗中带来前所未有的突破
。

PROTAC 在很大程度上是结合了小分子化合物和小分子核酸的优点
，即可以有效地靶向目标蛋白
，又可以将之降解清除
，想象空间非常丰富
。与此同时
，PROTAC也有它的硬伤
，比如分子通常很大
，PK是一个主要障碍
；Ш铣梢怖训枚
，CMC也是一个很大的挑战
。

脱靶毒性应该是业界最为关注的问题之一
。传统靶向蛋白活性的小分子、大分子药物
，甚至小核苷酸
，一般来讲对蛋白活性的抑制不会太彻底
，也多不影响骨架蛋白的表达
，这样固然增加了耐药性发生的概率
，但同时残留的活性也可能保障了正常细胞、组织器官基本的生理活性
，降低了潜在毒性
。而PROTAC作为更为彻底的靶标降解者
，即使是以前验证过的靶点
，会不会带来更为严重的毒性
，需要在未来的临床实验中密切监视
。

PROTAC小分子研究最近的突破还主要集中在可靶向的靶点上
，它的未来最大潜力之一是要靶向传统不可靶向的靶点
，比如转录因子、蛋白的骨架功能等
，或是不可成药的靶点之王KRAS突变
。高达20-30%的肿瘤中含有KRAS突变
，包括90%以上的胰腺癌、50%  的结肠癌、30%的肺癌等
。

同时
，PROTAC小分子既可以单用于克服传统靶向药物的耐药性
，也是将来一个组合疗法的利器
，前景非常值得期待
。

作为新技术
，PROTACs未来还有很多路要走
。除了技术升级
，为了走向临床
，科学界和工业界需要克服PK、PD、生物利用度、给药方式等各方面的成药性问题
。任何一类药物的研发都需要厚积薄发
。只有更扎实的研究、更广泛的投入才能帮助PROTACs真正成药
。目前
，PROTAC技术已然进入临床
，未来成长空间巨大、前景广阔毋庸置疑
。